肝豆状核变性的治疗进展
肝豆状核变性的治疗进展
肝豆状棱变性(hepato[enticular degeneration．HI．D)叉称W ilson s disease(WD)．是常染色体酪性遗传的铜代谢障碍病。患者常在5～ 40岁起病{临床表现一般呈进展性摘抽害和／或肝衰竭‘但又是少教可以有效对症治疗的遗传病之一{其疗效与开始治疗的时间、是否坚持长搠服药密切相关。
1 防治原则
1．1 尽早治疗 不能早治疗的原厝是早诊断困难。W D 患者出生后即开始铜代谢障碍。大部分在5～ 10岁后肝细胞中铜饱和。并大量向血释放．随血漉沉积于脑肝、肾，角膜等器官‘但刊出现临床症状体征的时间却差异很大(2～ 50岁均可见发病)ll 。早诊断的困难还在于本病不同类型在较长病程中仅有本型胜器受掼的症状．如肝型仅表现为进行性肝衰竭．未等神经系症状出现而死亡‘而脑型和肝一脑型的早期常厝神经精神症状复杂多样化，易与其它病混淆。部分患者肝、脑症状出现相隔时问较长．易致误诊。近年的研究和临床实践使WD 的诊断指标较全面而易于开展 ．因此促进丁wD 的早期治疗。
1．2 坚持长期服药 患者对wD 认识不足，未坚持长期服药办是治疗失啦的重要困素。药物治疗是驱除多年沉积于脑 肝、肾等重要脏器的铜， 厦阻止昕道对铜的吸收，骑止铜继接沉积。这是一个需要终生维持的持续生理生化过程。用锌剂或青霉胺治疗．患者自觉神经症状开始改瞢的时间是0． ～ 6个月．亦可长达11个月。部分病例在用药6～ 8周内症状爰体征可能暂时恶化li’ 。患者常在过时或病情显著好转后自行停药，不仅使新食^ 的铜继续况积，而且使已和铜结台的无毒复合蚜离解．重新产生辩离铜的毒性 】．导致治疗失啦I但只要坚持治疗，便会化险为夷。笔者曾诊治4例被误诊3～ 4年病情垂危的WD 患者，坚持用硫酸锌治疗后。临束症状和脑内异常影像均获显著改善，并恢复学习或原
工作。
1．3 减少食物中铜摄取 WD 患者应随身带“食物卡”，坚持低铜高蛋白饮食。① 禁食古铜高食物；肥猪肉动物内脏和血、小牛肉等肉类I各种豆类，坚果类和簟类；软体动物(乌贼 鱿鱼、河蚌、螺蛳等)和虾蟹类‘龙骨、牡蛎，螟蚣、全蝎、僵蚕等动物性中药．及巧克力 可可、咖啡等；② 尽量少疙古铜较高的食物：牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜 荠菜 茄子、芋头 葱、糙米、标准面和蜂蜜等适宜日常摄食的吉低铜食物：精白米、面I瘦猪肉 瘦鸡、鸭肉(去皮去油)，马铃薯、小白菜、萝 、藕、苤蓝．橘
子、苹果、桃子、砂糖、牛奶(不仅低铜，且长期服用有排铺效果)。1t4 检测wD 家族成员，防治疾病发生发展 对WD患者象蘸成员进行血清锕蓝蛋白 血清铜、屎铜和体外培养皮肤成纤维细胞古铜量的测定，助于发现WD 症状前纯台子和杂合于 前者应正规治疗，后者应禁忌其与杂台子婚配，避免子代发生纯合子
2 药袖治疗
2．1 锌制剂
2．1．1 作用特点、锌剂浩疗W D 的机制是 ① 锌能竞争性地抑制铜在厮道吸收，使粪铜排出增加。固锌能通过诱导肠和旰细胞合成金属硫蛋白(metallothionein)，后者与铜亲和力高，使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠牯膜细胞脱落排出体外。@ 锌剂对肝和暗中过量的铜尚有解毒作用 ④ 锌剂诱导晒、肝细胞产生的金属硫蛋白是一种潜在的羟自由基清豫剂 锌荆能较快缓解W D枯床症状，改善异常的生化指标和脑电罔，消除或减轻颅畸异常影像 锌剂眼用方便、尉作用小，无致崎，价廉、药源广．是80年代以来临床实践已证实的治疗WD 安全有效的药物，已被推荐为WD 的起始和首选药， 副作用：① 对胃肠刺激，饭前服较大剂量硫酸锌可出现恶心、呕吐和腹泻．饭后服可避免 ② 口唇异麻和烧灼感。③ 锌剂可碱少体内维生索c含量；长期大剂量服用可产生高锌．影响免疫功能和铁的利用，甚至损害学习记忆功能l锌／铜升高可使体内胆固醇代谢紊乱，致动脉粥样硬化。但目前尚未见长期用锌剂治疗的WD 患者出现上述高锌副作用的报道。
2．1．3 用法和剂量：① 硫酸锌：最常用(片剂、腔囊和藩穰)，成人2。0～1200mg／d 空腹服可避免食物干扰锌的吸收．而餐后服可减轻胃肠道反应；但应尽量避免影响锌吸收的面包、粗纤维与含多量植物酸的食物；如与促进锌吸收的冉类同赧可提高锌的疗效 ② 醋酸锌：消化道反应轻 成人，25rag-4次l／d，23：O0加服50rag葡萄糖酸锌和甘草锌：龊少胃肠道副作用．排铜效果似硫酸锌．更适于治疗WD 葡萄糖酸锌片560rag-3次／d，饭后服。
2．2 传统驱锅叠属络合荆¨2 ”
2．2．1 青霉胺：1956年waIshe首先提出井成功地用于治疗WD}但治疗初始6～ 8周可使症状加重；临床症状改善较锌荆慢 常有过敏(发热，皮疹，淋巴腺痈变、血小板减少，白细胞降低、严重藩直性贫血甚至再障等)和引起自身免疫性痰病(免疫复合物性肾病、溶血性贫血，Goodpasture综合征、甲状脾毙、红斑虢疮综合征、重征肌无力，多发性肌炎、视神经炎等)l尚可使维生紊B缺乏l胎儿致畸 为此近年采用锌剂取代，必要时只并用小剂量青写胺。成人1．O～3．0g／d，10岁以下0．5～0．75g／d{同时补充维生索 (30～50rag／d)
2．2．2 二琉基丙醇(BAL){1048年Cuming提出，BAL可通过增加尿铜排泄用于治疗WD．其缺点是仅有针剂，注射部位疼痛，还有怒心、呕吐和眩晕等副作用 且不易维持铜的负平衡，已教它药取代。每天3～5mg／kg，1～ 2收／d．连用7～ 10d，肌注{停药1周，再重复7一10dl以后视病情需要100t200rag／1～2周，肌注。
2．2．3 二巯基丁二酸钠：副作用较少，但只能静骑=绐药。用生理盐水配成5～ 10 溶液1．0～2．Og／d．连用～ rod，缓慢静注}可重复使用 近年可口腮二巯基丁二酸胶囊，成人4．Og／d，儿童2．Dg坩，4周为i疗程=
2．2．4 三乙烯四甲胺：系强垒属络合剂 副作用小，价格贵。i．0g／2次·d，维持量400mg／3趺·d。
2．2．5 二琉基丙磺酸钠：疗效不盈青霉胺。50 二巯基丙磺酸钠2．5ml／2次·d，连用5d，肌洼，可重复使用：
2．2．6 依地酸钙钠(EDTANa-Ca)也可选用，但疗效较差
2．3 中医药肝豆片l号和肝豆汤 l ：由大黄、黄连、姜黄、金钱草、释泻、三七组成 肝豆片1号是煎煮、旅缩成稠浸膏，加辅料压片而成；能促进胆计段尿、粪的锅排泄 安全有效，可长期用于治疗WD；步数病例出现轻度恶心、呕吐、腹泻。用法：大于H 岁，8～ 1 2片，3次-d，小于l3岁，4～8片／3砍·d。肝豆汤即上述中药]副／日煎艉 4周．为1疗程，均可重复使用(可根据不同病情适当加碱)
2．4 其它(辅助配合用药)
2．4．1 硫化钾：口服后和胃肠道铜结合成不溶性硫化铜随粪便排出 20mg／3状-d。
2．4．2 穰酸双酯钠：我国1 984年合成的海藻生物制品，系阴离子聚电解质药物。杨任明等用于10捌WD，平均屎排铜增加25．12pmol／L．无明显副作用
2．4．3 各型离子变换树脂，阻止铜的吸收
2．4．4 有研究表明WD 还可能继发影响钙、锌、铝、镁等元素的代谢．因此驱铜治疗同时还应注意其占垒属元素(特别是微量元素)的平衡
2．5 驱铜剂联合疗法WD 患者对各种驱铜药的副作用与排铜敢果，十体差异悬殊 因此，可结合临床症状的改变．丹别测定各种驱铜剂的屎排铜量t 择排锅效果最好，副作用最小的药物。
2．5．1 病情进展快或晚期重症，可首选驱铜较快的二巯基丁二酸钠冲击治疗 ．8周后再口服青霉胺或硫酸锌。亦可首选排钢快的硫酸锌，配合小剂量尿排锅高的昔霉胺l但二者口服时间至少应相隔2小时，以防锌离子在肠道结台．降低疗效
2．5．2 长期维持和症状前纯合子的治疗应选用锌剂和／或肝豆片／肝豆扬。
2．5．3 青霉胺发生过敏反应时，町短期加泼尼橙或脱敏疗法 但近年多以锌剂代之。
2．6 抗精神神经症状治疗 坚持服用足够剂龄驱钢利2～4周，WD 的神经精神症状一般能明显改善 若仍有严重肌强直，可予安坦或力奥来索(baclofen)。震颤，予小l剂量帕金宁或左旋多巴等．肌阵挛可选用氯硝安定等。对精神运动性 奋可予氯硝安定或奋乃静，必要时亦可用氯氮平普 对情绪焦虑、睡眠璋碍者多选用罗拉、安定或氯硝安定等，对抑郁明显者可予小剂量抗忧郁
2．7 保护肝、脑功能沿疗WD 患者系进展、弥漫性脑变性，同时常件慢性肝损害，因此驱锅治疗同时应予护脑保肝治疗。
3 手术涪疗
肝脏移植术．在车病极为严重和用药无效时可采用。部分患者术后临床症状及生化指标均获幔复，并存活多年，但系非根治法、费用贵．推广困难。
4 基因诊断与治疗
W D的基因已克隆．定位于13号染色体，其突变方式为期换、转换、缺失和插^ ，表达产物为P 型A．rP。目前为获得准确快速的基因诊断方法．正应用聚台酶链反应一单链构像多态(PCR SSCP)和PCR—DNA测序法检测WD 基因外显子的穿变和多态．从而为基因治疗莫定基础。
